I uppföljaren till Dead rising, får spelaren axla fd motorcrossmästaren Chuck Greenes mantel. Han har kommit till Fortune city, USA's nya spelparadis, för att tävla i den vidriga spelshowen "Terror is Reality". I denna extrema´realityshow utmanas deltagarna att försöka överleva i en zombiefylld miljö, för att vinna stora Prispengar. Allt serveras som ren underhållning för världens alla TV-tittare.

Chuck har ett starkt, personligt motiv för att delta i det här livsfarliga spektaklet hans dotter Katey har blivit biten av en zombie och hon måste dagligen få den enda verksamma medicinen Zombrex, annars kommer hon själv bli en av de levande döda Och Zombrex kostar mycket pengar.

När Chuck kommer till Fortune City sker ett zombieutbrott och nu börjar nedräkningen. På 72 timmar ska tiotusentals zombies oskadliggöras i en gastkramande kamp mot klockan. Lägg till räddningsuppdrag av andra överlevande, nystande i en konsirationsteori (för någon har ju släppt löst zombieutbrottet) plus det viktigaste av allt att hitta den livsviktiga medicinen Zombrex innan det rinner ut och katastrofen är ett faktum.