Spelet utspelar sig i Johto där flera hundra Pokémon har sina hem (bland annat Suicune, Raikou och Entei). Äventyret startar i New Bark Town (motsvarigheten till Twinleaf Town i Pokémon Diamond/Pearl/Platinum Version). Precis som vanligt möter du först en professor (i det här spelet heter han professor Elm) som låter dig välja mellan tre olika starter-Pokémon. Chikorita är en grästyp, Cyndaquil är en eldtyp och Totodile är av elementet vatten. För nybörjare rekommenderar vi Cyndaquil! Pekskärmen utnyttjas betydligt bättre i Pokémon Soul Silver Version än i Pokémon Diamond/Pearl/Platinum Version, då den verkligen är integrerad istället för att bara vara ett alternativ till knapparna. Menyerna har tack vare detta blivit mycket smidigare att navigera och de två skärmarna utnyttjas på smartare sätt. Givetvis är Pokémon SoulSilver Version fullt kompatibelt med Pokémon Diamond/Pearl/Platinum Version.